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10 Dental Tribune Italian Edition - Febbraio 2017 Teknoscienza - Parodontologia Diabete mellito e malattia parodontale Uno studio pilota individua il miglior trattamento per il paziente complesso E. Giammarinaro Diabete mellito e malattia parodon- tale condividono numerosi fattori di rischio e si caratterizzano per l’attiva- zione di vie metaboliche e trasduzio- nali comuni a entrambe le patologie. La sovrapposizione dei loro processi etiopatologici si manifesta, clinica- mente,conl’occorrenzadidiabeteedi parodontopatia nello stesso paziente. La relazione temporale e meccani- cistica che caratterizzerebbe l’una come conseguenza dell’altra è stata a lungo indagata da molti ricercatori. Inparticolare,esisteunaragguardevo- le bibliografia a supporto della defini- zionedellamalattiaparodontalequale complicanza del diabete: la suscetti- bilità all’insorgenza di parodontite è tre volte maggiore nei pazienti affetti da diabete mellito. Discordanti invece sono le opinioni relative all’inversione del suddetto rapporto causale. La ma- lattia parodontale non è considerata, a oggi, fattore di rischio indipenden- te per lo sviluppo di diabete mellito. Tuttavia gli studi più recenti relativi all’analisi del trascrittoma del micro- bioma orale hanno portato alla luce nuove importanti evidenze. L’analisi dell’attivazione differenziale delle vie metaboliche in salute e in malattia ha portato all’attenzione dei ricercatori alcunecascateinfiammatoriechepos- sono giustificare il rapporto esistente tra diabete e malattia parodontale. Entrambelepatologiehannounabase infiammatoriae,pertanto,illorofeno- tipo clinico può essere aggravato dalla persistenzadiunfocusinfiammatorio cronico a distanza. Il rilascio sistemico di mediatori dell’infiammazione, nonché di prodotti batterici, può alte- rare le funzionalità vascolare, immu- nitaria, emodinamica, metabolica. In corso di malattia parodontale, parti- colarmente attive sono le vie meta- boliche che portano alla produzione eccessiva di radicali liberi dell’ossige- no. Queste molecole sono, entro certi limiti, catabolizzate dalle sostanze antiossidanti endogene ed esogene del nostro corpo. Le condizioni in- fiammatorie croniche forzano que- sto delicato equilibrio verso la con- dizione nota come stress ossidativo: l’eccesso di sostanze ossidanti non è più coperto dall’attività antiossidan- te dell’organismo, con conseguenze dapprima cellulari, poi tissutali. Lo stress ossidativo è un fenomeno chia- ve nell’eziopatogenesi della patologia aterosclerotica.Iradicaliliberidell’os- sigeno infatti snaturano la funziona- lità dell’endotelio vascolare e dei ma- crofagi circolanti che si trasformano in cellule schiumose in grado di ac- cumulare steroli. L’aterosclerosi è una delle maggiori complicanze macro- vascolari del diabete mellito nonché quella più subdola e letale. Pertanto, il controllo dei foci infiammatori satellite nel paziente diabetico, può essere inquadrato come un modello predittivo di eventi cardiovascolari avversi. Questo messaggio è stato ri- badito dalla pubblicazione del report del Consensus Conference of Diabe- tologists and Periodontologists del 2013. Tra le conclusioni del workshop, una in particolare merita attenzione perché di immediata traslazione cli- nica: il trattamento non chirurgico della malattia parodontale è in gra- do di ridurre significativamente il livello di emoglobina glicata (HbA1C) dopo tre mesi. Questa riduzione si attesta intorno allo 0,4%, valore che corrisponde all’impatto clinico che avrebbe l’aggiunta di un secondo far- maco al regime medicale del paziente diabetico. L’emoglobina glicata è un marker diagnostico, una sentinella di quel che è stato dei livelli glicemici nei mesi immediatamente antece- denti alle analisi. È però un marker aspecifico e poco affidabile nei suoi range di attribuzione più bassi, ovve- ro, è meno sensibile nel monitorare pazienti che hanno apparentemente un buon controllo metabolico. Non è infatti raro che pazienti glicemica- mente sotto controllo abbiano una storia anamnestica positiva di com- plicanze maggiori del diabete. In questo senso, è importante studiare, conoscere e caratterizzare quantita- tivamente i marcatori alternativi e paralleli all’emoglobina glicata che possano essere inseriti nell’algoritmo diagnostico del paziente diabetico. Il Consensus Report del 2013 indicava come importante obiettivo per la ri- cerca futura la caratterizzazione bio- chimica e clinica del vocabolario alla base dell’infiammazione cronica nel paziente diabetico con parodontopa- tia. In questo dialogo a più canali, lo stress ossidativo e i suoi marcatori si impongono come lemmi costanti e comuni a ogni fase della storia na- turale delle due patologie. Il nostro gruppo di ricerca, diretto dal prof. Ugo Covani, si è focalizzato sull’ana- lisi dello stress ossidativo nel plasma e nella saliva di pazienti affetti da diabete mellito (indifferentemente di tipo 1 e 2) e da malattia parodon- tale (da moderata a grave). Il presente trial è tuttora in corso presso i locali dell’Ospedale Unico della Versilia. L’investigatore principale della ricer- ca è il dr. Simone Marconcini che, in collaborazione con il reparto di dia- betologia dell’Università di Pisa, nelle vesti del prof. Ottavio Giampietro, ha disegnato e portato avanti il presente studio pilota. Sessanta pazienti sono stati inclusi nello studio a seguito dell’imposizio- ne di un filtro sui pazienti diabetici afferenti all’unità di odontostoma- tologia dell’Istituto Stomatologico Toscano. I criteri di esclusione com- prendevano: gravidanza; terapia an- tibiotica negli ultimi tre mesi antece- denti l’inizio dello studio; disordini psichiatrici; gravi handicap fisici; car- cinoma; terapia immunosoppressi- va; ricovero ospedaliero; assunzione di integratori vitaminici negli ultimi tre mesi antecedenti lo studio; igie- ne orale professionale eseguita negli ultimi 6 mesi. I pazienti inclusi nella fase sperimentale dello studio sono statiinseritinelpercorsodiistruzione e profilassi della prof.ssa Annamaria Genovesi che, in qualità di operatore unico ha seguito il trattamento paro- dontale non chirurgico dei pazienti. Per ogni momento del follow-up sono stati raccolti i parametri clinici di in- fiammazione parodontale (profondi- tà di sondaggio, indice percentuale di placca, indice percentuale di sangui- namento al sondaggio) e i campioni biologici (sangue e saliva) per il do- saggio dei marcatori di stress ossida- tivo (radicali liberi e potere antiossi- dante). Al tempo zero, i pazienti sono stati trattati con scaling tradizionale meccanico e ultrasonico. In più sono stati istruiti e motivati sulle corrette manovre per il mantenimento do- miciliare e si sono attenuti alla pre- scrizione di un agente antimicrobico aggiuntivo casualmente assegnato da un software per la generazione di sequenze random. I trattamenti pos- sibili comprendevano: un collutorio a base di clorexidina, un collutorio a base di antiossidanti e l’erogazione di ozono medicale da parte di un di- spositivo domiciliare. Coerentemen- te con le aspettative iniziali, tutti i gruppi di trattamento hanno ripor- tato una significativa riduzione degli indici di infiammazione parodontale a un mese e poi a tre mesi, sebbene dal primo al terzo mese sia stato già possibile riscontrare un lieve peggio- ramento. Questa evidenza supporta l’idea che il paziente diabetico deb- ba essere visto dall’igienista dentale più di frequente di quanto non si debba fare con un paziente metabo- licamente sano. Non sono state ri- scontrate differenze significative tra gruppi, ma i trattamenti domiciliari con ozono medicale e antiossidanti hanno mostrato una tendenza verso migliori risultati a lungo termine se paragonati alla clorexidina. Quanto ai marcatori di stress ossidativo, tutti i gruppi di trattamento hanno ripor- tato una significativa riduzione degli indici di infiammazione sistemica a tre mesi. Non sono state riscontrate differenze significative tra gruppi ma l’ozono medicale ha mostrato una tendenza verso migliori risultati. Al tempo zero, la coorte di pazienti diabetici con malattia parodontale si presentava con un quadro di infiam- mazione sistemica e locale (misurata sulla base dei marcatori di stress ossi- dativo)piùaltorispettoallamediadei valori di riferimento della popolazio- ne normale. Nello specifico, la media di concentrazione plasmatica dei ra- dicali liberi dell’ossigeno (dROMs) era di 353 U.CARR (unità Carratelli), valo- re al di sopra del range di normalità. Il potere antiossidante salivare risul- tava essere deficitario o iper-espresso nei quadri con più grave fenotipo cli- nico di parodontopatia. Nell’arco dei tre mesi è stato possibile assistere a una normalizzazione di questi mar- catori, eccezion fatta per gli antiossi- danti plasmatici che sono rimasti per lo più inalterati. L’emoglobina glicata si è ridotta in modo significativo e questo risultato è in linea con quan- to concluso nel Consensus Report del 2013. Il presente studio pilota ha sug- gerito l’inquadramento del paziente diabetico con malattia parodontale come un paziente complesso con elevata tendenza all’infiammazione sistemica. I marcatori di stress ossi- dativo si candidano come potenziali strumenti diagnostici e preventivi per l’individuazione del paziente diabetico a rischio per lo sviluppo di complicanze. Ulteriori indagini an- drebbero sviluppate per la validazio- ne dell’efficacia di terapie su misura quali il trattamento con sostanze an- tiossidanti e il rilascio di quantità me- dicali di ozono a livello parodontale. La correlazione tra marcatori flogisti- ci plasmatici e salivari si sposa felice- mente con il proposito dell’approccio medico multidisciplinare al pazien- te diabetico che vuole un arsenale diagnostico smart e poco invasivo. Il gruppo di ricerca dell’Istituto Sto- matologico Toscano si propone quale obiettivo per le ricerche future pro- prio la finalizzazione di un approccio terapeutico per il paziente complesso che sia ritagliato su misura alle esi- genze dell’individuo. Lo studio pilota del dr. Marconcini ha suggerito l’esi- stenza di una periodontal deadline, vale a dire una scadenza, in termini di efficacia del trattamento parodon- tale, di cui si deve tenere conto nella pianificazione dei richiami di igiene nei pazienti a rischio. Questa consi- derazione è stata avvalorata dalla co- erenza tra le manifestazioni cliniche parodontali e il comportamento dei marcatori sistemici di infiammazio- ne. La possibilità di comunicare in tempo reale una misura quantitativa dello stress ossidativo del paziente a un database virtuale in continuo aggiornamento consentirebbe l’ar- ricchimento dell’algoritmo diagno- stico del diabetologo/medico di base/ parodontologo ovvero del paziente stesso. Il dipartimento di informatica dell’Università di Pisa ha già messo a puntounsistemasimilechesiappog- gia alle cartelle anamnestiche dell’A- zienda Ospedaliera e che, tenendo conto di parametri umorali, segni e sintomi, consente di profilare il livel- lo di rischio del paziente. La malattia parodontale, specie quella cronica, è legata all’obesità e alla sindrome metabolica. Molti studi in letteratura inquadrano la parodontopatia come possibile influencer metabolico. La persistenzaditascheparodontalinon trattate può, a lungo termine, alterare le risposte metaboliche dell’organi- smo e, in questo senso, predisporre all’insorgenza di pre-diabete e dia- bete. Gli studi su modelli animali e i trial clinici con popolazioni di studio più o meno ampie che hanno dimo- stratol’esistenzadiunapossibilerela- zione causale tra malattia parodonta- le e diabete sono ancora insufficienti. Serviranno senz’altro delle review si- stematiche della letteratura per poter dare a questa ipotesi maggiore credi- bilità e applicazione clinica. Il primo a parlare di rapporto a tre vie tra dia- bete, obesità e malattia parodontale è stato il prof. Robert Genco, esperto di disbiosi orale e dismetabolismi sistemici. Il prof. Levine ha descritto la relazione triangolare esistente tra queste tre patologie nella sua recente pubblicazione su Nature. L’obesità è un fattore di rischio indiretto (alte- ra il controllo gliecemico) e diretto (il tessuto adiposo rilascia citochine pro-infiammatorie) per l’onset della malattia parodontale, alterano la ri- sposta parodontale all’insulto infet- tivo-infiammatorio. Le evidenze più recenti suggeriscono inoltre che la malattia parodontale cronica possa stimolare cambiamenti nel tessuto adiposo in senso pro-infiammatorio generando un triangolo vizioso che si autoalimenta tra diabete, obesità e parodontite. In questo senso, il ruolo del professionista della salute orale dovrebbe essere quello di prevenire e intercettare quadri di pre-diabete tra- mite diagnosi di malattia parodon- tale associata a marcatori sistemici e locali di infiammazione. La retino- patia diabetica è già stata investita da questo ruolo di patologia sen- tinella. Tuttavia la rilevazione del fenotipo parodontale prevede un approccio meno invasivo rispetto alle procedure oculistiche. Inoltre la diagnosi di malattia parodontale è un test più sensibile dal momen- to che la sua prevalenza è elevata. Il metronomo della salute sistemi- ca tiene il ritmo delle comunica- zioni flogistiche sparse nel corpo. L’infiammazione protratta e non controllata a carico delle tasche pa- rodontali predispone il paziente a rischio di sviluppare complicanze micro- e macro-vascolari del diabete.