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Dental Tribune Italian Edition No. 4, 2018

12 Medicina Orale Dental Tribune Italian Edition - Aprile 2018 L’abuso di antibiotici e le resistenze batteriche: un fragile equilibrio Dott.ssa Federica Colussi Revisione della letteratura Per decine di migliaia di anni le cellule (comprese quelle che ci compongono) e i batteri hanno vissuto in simbiosi, garan- tendo l’equilibrio e la salute del nostro organismo. Ogni indi- viduo ospita una varietà incommensurabile di microbi che si sono evoluti insieme alla nostra specie nel corso dei millenni. Questo ecosistema è stato ed è tuttora bombardato dall’abu- so di cure antibiotiche che minacciano di distruggere il no- stro microbioma. Si può paragonare questo mondo invisibile a quello delle piante e degli animali: quando una specie si estingue l’ecologia ne soffre e rischia di collassare. Gli esseri umani e le loro comunità microbiche associate si sono co-evoluti: le comunità microbiche beneficiano dell’ab- bondanza di nutrienti e dello spazio disponibile all’interno dell’ospite, in cambio, questi organismi svolgono un ruolo essenziale nello sviluppo e nella salute dell’ospite; inoltre, incamerando i nutrienti disponibili e popolando lo spazio all’interno dell’ospite, il microbiota residente incoraggia la resistenza alla colonizzazione e abbatte così la successiva in- fezione da parte dei patogeni. Interazioni tra l’ospite e il microbiota sono generalmente mutualistiche. In casi particolari può verificarsi un’interru- zione di questa relazione che porta a uno stato di disbiosi. Quest’ultima può verificarsi quando un patogeno si introdu- ce in una comunità occupando spazio e sottraendo sostanze nutritive ai commensali. Fu allora che Alexander Fleming, Ernst Chain e Howard Walter Florey ottennero il premio Nobel per la medicina. Era il 1945, la guerra era appena terminata ed era il periodo delle grandi novi- tà: tra queste gli antibiotici. Infezioni del tratto urinario, sinusite, infezioni dentarie, acne e fibrosi cistica… tutti trattati grazie agli antibiotici efficaci e apparentemente privi di effetti collaterali. Questi sono stati a lungo considerati il gold standard di cura per il trattamento della maggior parte delle infezioni batteriche. Tuttavia, la diffusione mondiale di agenti patoge- ni resistenti ai farmaci ha notevolmente limitato il registro di antibiotici fruibili per trattare efficacemente i pazienti. Una recente ricerca sulla resistenza batterica guidata dal governo britannico ha previsto che l’evoluzione dei patoge- ni in “superbatteri” farmaco-resistenti possa uccidere più di 10 milioni di persone all’anno entro il 2050. Siamo entrati in un’era caratterizzata dalla crisi degli antibiotici. Per poterla affrontare è necessario limitare l’utilizzo degli antibiotici ad ampio spettro in favore degli antimicrobici di precisione che focalizzano il loro raggio d’azione sull’agente infettante, la- sciando invariata la struttura della comunità del microbiota circostante. Questi ultimi comprendono sia composti anti- virulenza che inibiscono la patogenesi e la persistenza batte- rica, sia nuovi composti che sono battericidi o batteriostatici limitati ad un numero minimo di agenti patogeni batterici. A seguito andiamo mettere a confronto gli antibiotici ad ampio spettro e le terapie antimicrobiche di precisione. Le conseguenze dell’esposizione agli antibiotici È innegabile che la terapia antibiotica sia uno strumento me- dico inestimabile. Purtroppo, però, è sempre in aumento il nu- mero di studi che sostiene che i disordini del microbiota me- diante trattamento antibiotico ad ampio spettro orale portino ad alterazioni dannose delle funzioni del microbiota. L’esposizione agli antibiotici ad ampio spettro accresce anche la propagazione e l’assorbimento di elementi genetici batterici partecipando così all’incremento e alla diffusione della resistenza; inoltre, alterando la struttura della comuni- tà del microbiota, impediscono la resistenza alla colonizza- zione, aprendo lo spazio ai patogeni che possono portare ad una disbiosi di lunga durata. Pertanto sta diventando fondamentale ricercare e svilup- pare nuove terapie di precisione altamente mirate al fine di eliminare in modo specifico i patogeni resistenti agli antibio- tici, producendo al contempo modifiche minime alla struttu- ra della comunità del microbiota. Sviluppo di trattamenti di precisione per le Urinary Tract Infections - UTI Lo standard di cura per le persone con UTI è la terapia antibio- tica. Si osserva, però, che il 20-40% dei pazienti presenta una o più recidive anche a pochi mesi di distanza. La prevalenza di ceppi UPEC (E. coli uropatogeni) resistenti ai fluorochinolo- ni, farmaco “di ultima generazione” per il trattamento delle UTI, ha raggiunto il 70% in paesi come India, Cina e Vietnam e fino al 50% in alcuni paesi europei. È indispensabile sviluppare nuove terapie orientate verso la minaccia emergente di organismi Gram-negativi farmaco- resistenti. Un esempio sono i mannosidi, piccoli glicomimetici molecolari che sono in grado di bloccare la capacità degli E. coli uropatogeni di aderire e colonizzare il tessuto ospite. In uno studio di rRNA 16S è emerso che il trattamento con manno- side orale bersaglia e riduce la popolazione intestinale UPEC e contemporaneamente tratta e cancella l’UTI nella vescica con effetti minimi sulla struttura generale del microbiota in- testinale. Al contrario, il trattamento orale con antibiotici ad ampio spettro clinicamente rilevanti, come la ciprofloxacina, può trattare e cancellare l’UTI riducendo l’abbondanza e la di- versità complessiva del microbiota intestinale. Questi piccoli glicomimetici molecolari sono quindi suggeriti come possibili estirpatori selettivi dell’UPEC dall’intestino. Trattamento di precisione per infezioni respiratorie Lo Streptococcus pneumoniae e Nontypeable Haemophilus (NTHi) sono residenti commensali del rinofaringe umano. Tut- tavia entrambi gli organismi sono in grado di migrare verso siti corporei esterni a esso causando conseguentemente infezioni. Durante i periodi di disbiosi, come accade durante l’assun- zione di antibiotici, lo S. pneumoniae e NTHi possono infet- tare l’orecchio medio, generalmente sterile, causando otite media − OM (spesso cronica e ricorrente). L’OM è una delle malattie infantili più comuni, che colpisce il 75% dei bambi- ni sotto i 3,52 anni. Dopo l’accesso all’orecchio medio, questi batteri formano biofilm densi e corposi al fine di proteggere i batteri dalle cellule immunitarie e dal trattamento antibio- tico. È interessante considerare che lo S. pneumoniae NTHi possono essere associati ad altre infezioni della mucosa, tra cui sinusite e congiuntivite, suggerendo che lo sviluppo di trattamenti mirati verso questi patogeni possa aiutare a trat- tare e/o prevenire un certo numero di infezioni. Lo sviluppo di antimicrobici di precisione rivolti alle specie di S. pneumoniae e NTHi nell’orecchio medio e/o nel rinofa- ringe può migliorare l’efficacia del trattamento. Sebbene limi- tato dalla capacità degli antimicrobici di penetrare nei biofilm, questo tipo di trattamento può consentire ai medici di ridurre la popolazione di questi organismi nel serbatoio ospite e quin- di impedire la ri-semina dell’orecchio medio. Trattamento di precisione per le infezioni della pelle Il ruolo del Propionibacterium acnes nell’acne aggressivo ado- lescenziale è stato confermato ormai da diversi decenni. A se- conda della gravità clinica dell’acne, il piano di cura include spesso la somministrazione topica e/o orale di antibiotici ad ampio spettro, tipicamente derivati della tetraciclina. Pur- troppo anche la resistenza a questi antibiotici sta comincian- do a emergere. Ciò nonostante, studi recenti dimostrano che i prodotti naturali di Staphylococcus epidermidis, come l’acido succinico, possano efficacemente inibire la crescita di P. acnes. Probabilmente, però, l’infezione cutanea più studiata è quella causata da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA). Mentre negli anni passati i ceppi di MRSA erano con- finati agli ospedali, a oggi si stanno diffondendo anche nella www.ricercaorale.it comunità esterna. I tassi di colonizzazione del rinofaringe da parte di questo patogeno sono superiori al 20% nella popola- zione europea, con percentuali superiori al 90% in pazienti che presentano dermatite atopica e altre condizioni cutanee. Non solo, l’80% delle infezioni gravi da stafilococco in persone che si rivolgono al pronto soccorso è dovuto a MRSA. Durante quei processi di perturbazione delle barriere (tra cui quelle immunologiche), queste popolazioni colonizzatrici possono provocare infezioni della pelle, formazione di asces- si, infezioni respiratorie e, nei casi più gravi, sepsi. Da quanto è emerso, si è scoperto un nuovo composto naturale prodotto dal ceppo commensale Staphylococcus lugdunensis che è in grado di rimuovere selettivamente lo S. aureus dal nasofaringe. Trattamenti ad ampio spettro per infezioni orali e malattia parodontale a ridotta responsività e alta recidiva La Supportive periodontal therapy (SPT) intesa come terapia ad ampio spettro finalizzate al controllo microbiologico di compro- missioni parodontali non responsive e recidivanti, rappresenta oggi motivo di ampio dibattito in odontostomatologia. La letteratura evidenzia alterni risultati clinici se l’ausilio della SPT non è adeguatamente preceduto da un’empirica se- lezione del principio attivo diretto specificamente verso il mi- croorganismo target. L’antibiogramma costituisce fattore di- scernente per la reale eradicazione del patogeno parodontale. Più genericamente, l’amplificato e spesso ingiustificato uti- lizzo di antibiotici ad ampio spettro dimostra effettive limi- tazioni alla luce delle recenti considerazioni sul microbioma orale, organismo complesso e univoco, fisiologicamente neces- sitante di specie batteriche/virali in costante comunicazione. L’eradicazione microbiologica massiva presenta risultati alterni sempre più frequentemente contrastate da più autori. Rams e Van Winkelhoff nel 2014 hanno dimostrato la com- parsa di specie patogene parodontali altamente resistenti ai più comuni antibiotici ad ampio spettro di derivazione na- turale e alterazione sintetica. Alla luce di tali considerazioni, urge considerare alternative mirate e limitare l’utilizzo degli antibiotici dopo una precipua selezione di un target mirato. Conclusioni Gli antibiotici ad ampio spettro sono strumenti di valore ine- stimabile per il trattamento e la prevenzione delle malattie. Tuttavia è chiaro che più questi sono utilizzati e sommini- strati, più si svilupperà la resistenza e la vita di ciascun anti- biotico si accorcerà. Le terapie antimicrobiche di precisione potrebbero essere una soluzione alla crisi di resistenza agli antibiotici. Incombe però una seconda crisi: le società farmaceutiche non riescono a sviluppare nuovi antibiotici in grado di argi- nare questa resistenza che abbiamo causato. Gran parte delle società farmaceutiche preferisce gli antibiotici ad ampio spet- tro in quanto, uccidendo un’ampia varietà di batteri, hanno un uso, e di conseguenza vendite, maggiori. I medici stessi li preferiscono in quanto è difficile determinare se un’infezione sia causata da un batterio piuttosto che un altro e gli agenti ad ampio spettro possiedono target estesi e globalizzati. È fondamentale quindi impegnarsi e collaborare per por- tare avanti una ricerca accademica delle terapie antimicrobi- che, per svilupparle e diffonderle. Urge considerare alternative di derivazione naturale che mirino al ripristino del balancing del microbioma dell’orga- nismo target. Le ricerche condotte su probiotici orali e batte- riofagi mirati potrebbero avere un grande futuro aiutando a combattere la crisi degli antibiotici, favorendo l’equilibrio e la salute del nostro organismo. bibliografia - Eick S, Nydegger J, Bürgin W, Salvi GE, Sculean A, Ramseier C. Micro- biological analysis and the outcomes of periodontal treatment with or without adjunctive systemic antibiotics-a retrospective study. Clin Oral Investig. 2018. - Rams TE, Degener JE, van Winkelhoff AJ. Antibiotic resistance in hu- man chronic periodontitis microbiota. J Periodontol. 2014;85(1):160-169. - Zaman SB, Hussain MA, Nye R, Mehta V, Mamun KT, Hossain N. A Review on Antibiotic Resistance: Alarm Bells are Ringing. Muacevic A, Adler JR, eds. Cureus. 2017;9(6):e1403. doi:10.7759/cureus.1403.

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