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today ADF Paris 25 November 2015

conférence en direct20 ADF Paris 2015 · 25 novembre Défauts épigénétiques dans le syndrome sec de Gougerot Sjögren Orsia Konsta,Christelle Le Dantec,Divi Cor- nec Jacques-Olivier Pers,Yves Renaudineau Équipe INSERM ESPRI, Equipe ERI29/ EA2216 Laboratoire d’immunothérapie et pathologiedulymphocyteB,CHRUBrest Le syndrome primaire de Gougerot Sjögren (SGS) est une pathologie autoim- mune qui associe un dysfonctionnement des glandes épithéliales exocrines avec une infiltration lymphocytaire B et T. Ce syndrome se présente typiquement sous la forme d’une bouche sèche (xérostomie) avec des yeux secs (keratoconjonctivite sèche) qui s’associe avec un risque accru de maladie parodontale ainsi que de lym- phomes. Au niveau thérapeutique et mal- gré l’utilisation de thérapies de plus en plus innovantes, dont les nouvelles théra- pies ciblées, force est de constater que cettemaladiedemeureincurableetinvali- dante pour de nombreux patients. En conséquence il est donc impératif de mieux comprendre les différents acteurs qui interviennent dans cette pathologie. Situé à l’interface des facteurs environ- nementaux et des facteurs génétiques, l’épigénétisme (ensemble des mécanis- mes contrôlés par les facteurs environne- mentaux qui interviennent sur l’expres- sion du code génétique) apparaît comme un acteur crucial pour la genèse et l’évolu- tion des maladies complexes.[1–2] Pour preuve le rôle clef joué par ces processus dansledéveloppementdenombreusespa- thologies, ainsi que l’émergence de nou- velles thérapies épigénétiques innovan- tes en cancérologie et demain en autoim- munité. De plus, le concept de médecine personnaliséesedéveloppe.Eneffet,trou- ver des biomarqueurs simples caractéri- sant la pathologie de chaque patient per- mettrait de les utiliser comme outils de diagnosticmaiségalementcommeoutilde décision thérapeutique afin de pouvoir choisir,pourchaquepatient,lathérapiela plus appropriée et le plus adaptée. [3] Afin de rendre compte de la place des facteurs épigénétiques dans le SGS nous privilégions différentes approches com- plémentaires. Ainsi, la première vise à mieuxcaractériserlesdéfautsdeméthyla- tion de l’ADN au cours du SGS. Cette étude a déjà permis pour la première fois de ré- véler que les cellules épithéliales (CE) des glandes salivaires accessoires des pa- tientsatteintsdeSGS,etnonleslymphocy- tes B ou T, présentaient un défaut du pro- cessus de méthylation de l’ADN.[4] Ce dé- fautaensuiteétécaractérisépourpermet- tre de révéler que l’anomalie portait sur une voie métabolique particulière (voie PKC /Erk/DNMT1) également déficiente dans le lupus.[5] Ce défaut épigénétique s’accompagne d’une perte de contrôle de gènes normalement réprimés tels que les rétrovirus endogènes et les micro-ARNs.[6] Enfin, ce processus est réversible puisque la disparition de l’infiltration lymphocy- taire B s’accompagne d’une correction de la méthylation de l’ADN au niveau des CE des glandes salivaires chez les patients de l’étude clinique TEARS qui ont bénéficié d’un traitement par anticorps anti-lym- phocytaires B (rituximab). Pour la seconde approche nous avons eu recours à une cohorte de réplication (patients d’origine Grecque) ce qui nous a permis, tout d’abord, de confirmer les ré- sultats préliminaires obtenus sur la co- horte Française et ensuite de montrer que les formes les plus sévères étaient celles pourlesquelleslesdéfautsdeméthylation de l’ADN étaient les plus importants per- mettantainsideproposerunnouveaubio- marqueur dans le SGS basé sur l’utilisa- tion d’un anticorps anti-5meCyt. Nous avons ensuite étudié l’impact de ces modi- ficationsauniveaudesmotifsCpGetauni- veau transcriptionnel. Cette étude a per- misdemettreenévidenceplusieursgènes cibles dont un a été plus particulièrement étudié à ce jour, l’autoantigène SSB/La. En effet, des autoanticorps anti-SSB/La sont retrouvés chez 40% des patients. Par diffé- rentes approches nous avons montré que l’autoantigène SSB/La était régulé au ni- veau épigénétique. De plus, nous avons observé que la mise en évidence des auto- anticorpsanti-SSB/La(maispaslesautoan- ticorps anti-SSA) s’accompagnait d’un dé- faut plus important du processus de mé- thylation de l’ADN chez les patients souf- frant de SGS. La troisième approche retenue vise à mieuxcomprendrel’importancedel’inter- relation qui existe entre les facteurs géné- tiques et les facteurs épigénétiques sur le développement du SGS. Cette étude, qui débute, s’appuie déjà sur les résultats d’une étude in silico qui a permis de mon- trer que les facteurs de risques (géné- tiques)pourleSGSnesontpaslocalisésau hasardmaisqu’ilssontretrouvésdansdes zones de régulation épigénétique (95%). Ces zones, de découverte récente, sont sous le contrôle de facteurs environne- mentaux (virus, tabac, polluants) et spéci- fiques d’un ou plusieurs types cellulaires particuliers et, dans le cas du SGS, c’est le lymphocyte B qui apparait le plus affecté par ces modifications. Au final, les recherches menées par no- tre équipe contribuent à mieux compren- drelaphysiopathologieduSGS.Ainsi,une Les lauréats de l’IFRO Responsables scientifiques :J.O.Pers (Université de Brest),M Bonnaure-Mallet (Université de Rennes 1) B50–Les lauréats de l’IFRO Pourquoi soutenir la recherche dans ce domaine ? Pour les patients comme pour les cher- cheursetlescliniciens,comprendre,lutter et développer de nouvelles thérapeu- tiques nécessitent un soutien fort de tous pourrésoudreaumieuxlesproblèmesliés aux pathologies bucco-dentaires que cel- les -ci soient infectieuses, inflammatoires, ou fonctionnelles. Lesprogrèsdel’odontologieentantque Science sont dépendants des résultats de sa recherche clinique, appliquée et fonda- mentale. Chercheurs, cliniciens permet- tentdesavancéessignificativesdansledo- maine des matériaux, des techniques, des thérapies reconstructrices… Ces avan- céessontissuesdelabiologie,del’ingénie- rie, de l’utilisation de facteurs de crois- sance, des biomatériaux (nouvelles géné- rations), et des nanotechnologies. Elles re- présentent le défi majeur en santé bucco-dentaire. Cesavancéessontaussipossiblesparce quedeshommesetdesfemmessesonten- gagés avec passion dans une démarche de recherche pour nos patients et notre pro- fession. Ils appartiennent à des équipes de re- chercherépartiessurleterritoirenational qui sont le plus souvent adossées aux ser- vices hospitaliers et facultés d’odontolo- gie. Parce que l’IFRO, émanation de la com- munauté odontologique, veut être en pre- mière ligne dans ce combat médical de pointe, il soutient la recherche dentaire dans tous ses aspects. Pourquoi l’IFRO? L’Institut a été créé il y a quinze ans, àl’initiativedel’ADF,d’universitairesetde partenaires industriels engagés. L’Institut est né de l’idée de fédérer un organisme privé et indépendant dans ses choix pour soutenir les équipes de recherche en mé- decine bucco-dentaire. L’Institut finance des bourses à de jeunes doctorants ou des projets de qualité. Aufildesans,lesoutiendel’IFROaper- misdevoirémergerdesprojetsambitieux publiés dans la presse internationale. Plus de 1 Million€ ont ainsi été alloués. Seuls quelques dossiers sont rigoureuse- ment sélectionnés chaque année. Les tra- vaux sont présentés par les lauréats au Congrès de l’ADF. Grâce à ce soutien, des projets ambitieux ont pu voir le jour. Et leurs publica- tions dans la presse internationale témoignent du rayonnement de la re- cherche odontologique française. De nombreux travaux sont accessibles chaque année à tous les confrères via le Bulletin du Groupement International de Recherche en  Sciences Stomatologiques et  Odontologiques (www.girso.eu/ journal/) l’IFRO : ses missions L’IFRO, association de loi 1901, est doté d’unconseild’administrationautonomeet représentatif assisté d’un conseil scienti- fique indépendant constitué de personna- lités scientifiques internationalement re- connues. Ses missions sont de: – financerdeschercheursetassurerladif- fusion de leurs travaux. – communiquer sur les thèmes d’actuali- tés scientifiques. – informer les confrères par une lettre tri- mestrielle (ADF infos) des dernières avancéesscientifiquesenlienavecnotre profession. Le fonctionnement de l’IFRO est totale- ment transparent et la totalité de ses res- sources est destiné à la recherche. L’Avenir Il reste cependant que l’IFRO est au fil des ans un vrai ballon d’oxygène d’autant plusindispensableàlarechercheenodon- tologie que le financement public actuel surprojetANRestpeuaccessiblepournos équipes.Cependant,l’IFROenvisagedere- nouvelersonappeld’offrepourpermettre de soutenir des projets scientifiques et cli- niques encore plus ambitieux autour d’une thématique relevant de la Santé gé- nérale et des maladies bucco-dentaires. Martine Bonnaure-Mallet, Président Jacques-Olivier Pers, Président Scientifique L’IFRO,qu’est ce que c’est ? L’Institut Français pour la Recherche Odontologique (IFRO) est une association qui sou- tient la recherche en Médecine bucco-dentaire,avec l’aide de l’ADF,de Colgate/Gaba et de Pierre Fabre Santé.

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