Implant Tribune Italian Edition

Italian Edition Anno V n. 4 - Novembre 2011 31speciale regeneration IT pagina 30 La Natura aveva creato il codi- ce genetico e le proteine per cre- are il vertebrato nello sviluppo della Drosophila melanogaster. Con modificazioni minori del- la sequenza aminoacidica delle proteine decapentaplegic e 60A, la Natura fece in modo che cambiando minimamente la sequenza aminoacidica nella parte terminale delle proteine della Drosophila melanogaster si formassero le BMPs/OPs, che inducono la formazione dell’osso, responsabili quindi dell’evoluzio- ne del vertebrato e dello schele- tro. La prova scientifica di questa visione assolutamente grandiosa della Natura parsimoniosa è stata infatti la scoperta che le proteine decapentaplegic e 60A presenti nel moscerino della frutta, che controllano l’induzione delle ali così come dell’apparato rudimen- tale intestinale, se impiantate nel mammifero, ossia nel tessuto sottocutaneo del ratto, inducono l’induzione dell’osso encondra- le (Sampath et al. 1993). Questo esperimento ha dimostrato i pia- ni evolutivi grandiosi della Natu- ra, che già aveva geneticamente creato lo scheletro del vertebrato nella Drosophila melanogaster più di un miliardo di anni fa. Si può notare, inoltre, che la sequen- za aminoacidica di dpp e 60A non sono altro che BMPs/OPs omolo- ghe alle proteine del moscerino della frutta Drosophila melano- gaster. I processi unici evolutivi della natura mostrano che per indurre e creare nuove forme e tessuti come l’osso, non è necessa- rio dare vita a nuovi geni e pro- teine ma, piuttosto, è sufficiente mantenere la struttura proteica già collaudata nella Drosophila melanogaster. Con modificazioni minimedellasequenzaaminoaci- dica, è bastato fare in modo che si evolvesse una serie di nuove pro- teine omologhe, capaci di indurre la formazione dell’osso, generare lo scheletro, gli esseri vertebrati e produrre in un concerto unico sinfonico molecolare e cellulare l’emergenza del primate e, final- mente, di Homo sapiens. Tutta la potenza costruttiva e morfogenetica della Natura è esplosa modificando in modo minore la sequenza degli ami- noacidi nella parte carbossilica terminale delle proteine morfo- genetiche. Non solo, la natura, nel creare tante proteine BMPs/ OPs simili e omologhe tra di loro nella struttura aminoacidica ter- minale, ha anche messo in atto l’effetto ridondante o effetto di ridondanza, particolarmente nel primate (Ripamonti 2006). È stata capace di creare l’induzione ossea e la morfogenesi tissutale con tanti prodotti genici moleco- larmente differenti. (Ripamon- ti et al. 2001; Ripamonti 2006; Ripamonti 2009). La domanda che non possiamo evitare è: ma perché tante proteine molecolar- mente differenti per indurre osso e, nel primate, perché anche i fat- tori trasformanti di crescita-b (le proteine TGF-bs)? ed evoluzione degli australopi- techi, l’emergenza della specie Homo erectus, che, eretto, uscì dall’Africa e la genesi meravi- gliosa di Homo habilis, capace e naturalmente abile di costru- ire strumenti (tools) per fare e per mangiare. Homo habilis che cammina eretto e che usa gli arti superiori non solo per pro- curarsi cibo ma soprattutto per accudire all’infante nella gran- de visione mammifera materna. L’uso specifico dell’arto superio- re indica che quello inferiore è capace di deambulazione e che quindi il superiore è usato non solo per trasportare e accudire il neonato, ma per costruire stru- menti per il cibo e per la caccia, e naturalmente per l’uso nuovo di toccare, tastare, capire toccan- do e finalmente, di abbracciare. Le immagini digitali presentate nella Figure 2, 3, 5 furono criti- che per la creazione dell’impianto geometrico; infatti dimostrano l’induzione ossea ripetitiva nelle concavità della matrice inserita nel muscolo retto addominale, come l’osso che si forma lungo le spire dell’impianto dentale inse- rito nel tessuto osseo. Sono sta- te essenziali per la costruzione dell’impianto dentale geometri- co, la concavità: “la forma della vita”, con una serie di concavità ripetitive preparate sulla superfi- cie lineare di titanio (Figg. 7, 8) (Ripamonti et al. 2001; Ripamon- ti and Renton 2011). Impianti con concavità o senza, con superfici planari lineari furono inseriti in selle edentule mandibolari del primate Papio ursinus; impianti geometrici furono anche inseriti nell’osso anteriore/mediale della tibia di Papio ursinus, così come nel muscolo retto addominale. Pochi giorni dopo l’intervento, fu presa la decisione di porre fine alla vita di uno degli animali, e gli impianti, prelevati dal musco- lo retto addominale, furono sot- toposti all’esame microscopico a scansione (Fig. 7). Cinque giorni dopo l’inseri- mento chirurgico nel muscolo retto addominale, gli impianti standard con coating di idros- siapatite dimostrano minimo e insufficiente attacco cellulare lungo le superfici lineari planari dell’impianto (Figg. 7a, 7b). Impianti geometrici con una serie di concavità ripetitive, create sulla superficie plana- re dell’impianto, dimostrano in modo drammatico come il dise- gno geometrico della concavi- tà sia come la forma della vita; quando inserite nel muscolo retto addominale, le concavità induco- no infatti attacco cellulare multi- plo, differenziazione plurima con traffico cellulare mesenchimale prodigioso (Figg. 7c, 7d, 7e, 7f), in grado, quindi, quando impiantati in selle edentule mandibolari, di iniziare rapida osteointegrazione con intimo contatto dell’osso neo- formato con il coating di idrossia- patite preparato lungo l’impianto geometrico (Fig. 8). IT pagina 32 Esiste una relazione diretta tra la struttura aminoacidica e l’at- tività specifica in ogni proteina morfogenetica. Per primi abbia- mo segnalato che a ogni modi- ficazione aminoacidica anche minima corrisponde una attività specifica, il cosiddetto concetto di structure/activity profile (Ripa- monti and Reddi 1994; Ripamon- ti et al. 1996). Tra l’altro, questo profilo, la relazione tra struttura aminoacidica e attività funziona- le, è stato scoperto nel momento in cui sono state usate proteine morfogenetiche ossee ricombi- nanti umane in difetti parodon- tali del primate Papio ursinus (Ripamonti et al. 1996). In una serie di pubblicazioni si è dimostrato come l’induzione specifica di tessuti parodontali corrisponda all’uso di proteine morfogenetichespecifiche.Cosìsi è appreso che la proteina ricom- binante osteogenic protein-1 (hOP-1, conosciuta anche come BMP-7), se usata nel contesto di difetti parodontali, è di prefe- renza cementogenica e non osto- egenica (Ripamonti et al. 1996; Ripamonti et al. 2001; Ripamon- ti et al. 2009). D’altro canto, e in nettocontrasto,laproteinaricom- binante umana BMP-2, sempre nel contesto della rigenerazione parodontale, è di preferenza oste- ogenica sia nel cane sia nel pri- mate non umano (Ripamonti et al. 2001). La lezione importante è che tutte le proteine morfogenetiche ossee non inducono solo osso, ma sono capaci di modulare sottil- mente il profilo molecolare delle varie ossa e dello scheletro. In altre parole, ossa più compatte, meno compatte, piatte – come la calvaria – più o meno ricche di midollo osseo, lunghe, corte e naturalmente con diversi cari- chi funzionali. Quindi, per ogni elemento scheletrico o parte di elemento scheletrico, ossia epifi- si verso diafisi, esiste una diver- sa attività molecolare con profilo osseo di struttura differente. Un concetto importante: la strut- tura aminoacidica nella parte terminale delle proteine è varia- bile e, ad ogni variazione anche minima, uno o due aminoacidi, corrisponde un’attività biologica diversa, cioè un effetto pleiotro- pico o pleiotropismo (Reddi 2000; Ripamonti 2006). Si tratta di atti- vità biologiche fini, che control- lano in modo specifico aspetti di tessuti diversi e anche non mine- ralizzati. A parte l’induzione ossea, molte BMPs/OPs sono capaci di attivi- tà pleiotropiche per lo sviluppo di molti organi e tessuti come il cervello, il cuore, l’occhio, il rene particolarmente, e ancora sono prodotti genici essenziali per la morfogenesi dentale e para- dontale (Tomadakis et al. 1999; Ripamonti 2006). L’attività pleio- tropica di queste proteine è vasta e controlla la struttura completa del corpo anche nel mammife- ro, e infatti Hari A. Reddi le ha recentemente ridefinite come “body morphogenetic proteins” (BMPs) invece che “bone morfo- genetic proteins” (Reddi 2005). Dopo milioni di anni di evo- luzione, la natura ha avuto la capacità di enucleare e far evol- vere tessuti e organi altamente specializzati. Esempio classico è l’evoluzione dello scheletro, la genesi dei vertebrati, la deam- bulazione eretta che ha liberato gli arti superiori per cibarsi e per attività più industriose: la genesi Fig. 10 - Il concetto biologico e molecolare della concavità: la forma della vita; l’induzione ossea nelle concavità scolpite nelle matrici biomimetiche, biometizza il ciclo di rimodellamento dell’osso corticale del mammifero e del primate; i continui processi di deposizione di nuovo osso e di riassorbimento di osso mineralizzato sono essenziali per la vita e il mantenimento biologico e strutturale dell’osso osteonico; la vitalità dell’osso è espressa continuamente dai processi di attivazione osteoclastica a cui segue il riassorbimento dell’osso mineralizzato; l’osteoclasta taglia e riassorbe l’osso mineralizzato e crea lacune e concavità sulla superficie della trabecola ossea osteonica (Frecce blu in A e B); dopo l’attività osteoclastica con riassorbimento lacunare, inizia l’attività formativa o di deposizione, per cui l’osteoblasta rimpiazza l’osteoclasta nella lacuna e procede a formare nuovo osso; questa matrice ossea è chiamata osteoide e non è mineralizzata; con colorazione appropriata, si colora in arancio/rosso (frecce magenta in A, C, D); D, E, F: L’induzione ossea da parte di concavità scolpite nella matrice idrossiapatitica della replica del corallo Goniopora biomimetizza il ciclo del rimodellamento dell’osso osteonico, che si forma nella concavità scavata dall’osteoclasta; la freccia blu in D illustra la formazione di condensazioni collageniche nella concavità del substrato; le condensazioni collageniche precedono la formazione di osso osteoide (Ripamonti 1991), la mineralizzazione (in blu), e la differenziazione di osteoblasti e osteociti nell’osso neoformato; la concavità degli impianti Diamond LSS Ilic’ Ripamonti è quindi come sorgente di vita o meglio, è la forma della vita® . Fig. 11 - Biomimetismo e immagine digitale del nuovo impianto geometrico Diamond LSS Ilic’ Ripamonti: La Concavità: La forma dellla vita® . Il biomimetismo della concavità è il segnale geometrico che scatena l’attività osteoclastica durante il ciclo di rimodellamento dell’osso osteonico; A, B: Concavità e lacune (frecce magenta in A, B) scolpite da cicli di rimodellamento dell’osso osteonico in resti fossilizzati e altamente mineralizzati di Australopithecus africanus, ominide bipedalo trovato in Sud Africa a Taung, Sterkfontein, Kromdrai e Swartkrans, 2.5 milioni di anni fa. Sezioni istologiche mineralizzate tagliate da Barbara Van den Heever (Ripamonti 2009). Frecce blu in A indicano cristalli di calcite accumulati negli spazi ossei midollari dell’ominide. C, D, E: Formazione e deposizione ossea (frecce magenta in D, E) nelle lacune e concavità (freccia blu in C) create dall’attività osteoclastica durante il ciclo di rimodellamento osteonico nel primate non-umano Papio ursinus. La concavità, costruita nelle matrici biomimetiche idrossiapatitiche, biomimetizza il ciclo osteonico di rimodellamento con formazione di nuovo osso nelle concavità (frecce blu in F) anche quando inserite nel muscolo retto addominale dove non c’è osso. Al centro dell’immagine il nuovo impianto geometrico Diamond LSS Ilic’ Ripamonti: La Concavità: La forma dellla vita® . Le concavità costruite lungo il profilo dell’impianto (frecce bianche) sono quindi strutture geometriche biomimetiche che iniziano i processi di formazione ossea; questo permette una rapida osteointegrazione dell’impianto, non solo, creano un impianto dentale che è quindi capace d’iniziare intrinsecamente la formazione di nuovo osso, un impianto osteoinduttivo: La Concavità: La forma dellla vita® .